三国时期的魏国人嵇康，曾官至魏中散大夫，世人也称其为“嵇中散”，因性格耿直，后遭人构陷，被司马昭处死。山涛，字巨源，为司马昭的重臣。嵇康与山涛是好友，两人均名列“竹林七贤”。山涛后来职位得到升迁，就想举荐嵇康代任其原职。嵇康听闻此消息后，便写信拒绝，是为名传千古的散文——《与山巨源绝交书》。

被誉为赵孟頫第一帖，就是《与山巨源绝交书》，现收藏于北京故宫博物院，为延祐六年（1319年），其六十六岁时所作。

《与山巨源绝交书》开篇前半部分，尚处于一种谨慎的书写状态，但笔笔认真、精致。行至中段，便慢慢地放开了手脚，行笔开始变得迅疾却不失苍劲。后又不时以章草之捺笔变换笔势，且转承自然，浑然一体，信手拈来，变化多端。足见其技艺已达到了书法艺术的巅峰状态。

全篇前部分为行楷书写，笔法精致。写到后半程，楷、行、草并用，变幻莫测，跌宕起伏。行至情深处，赵孟頫仿佛是在书写着自己隐忍而屈辱的一生，而一任手中之笔自由疾飞，最终达到一种心手畅快的书法最高境界。此时嵇康文中所言之事，恰如其分地处于其奋笔疾书之实的情感呼应。

观其《与山巨源绝交书》，不仅在用笔、结体上极尽变化，即使是在用墨上，也是浓淡相兼，时有枯笔，致使墨色纷呈，变化多端，极尽飘逸隽秀和典雅之势。

赵孟頫晚年的行草水平，达到了一个新的高峰。《与山巨源绝交书》就是这一时期的代表作。明代文渊阁《清河书画舫》中，有文徵仲所言：“妙绝可爱，赵书传世颇多，此其第一帖也在。”另有元末明初文学家、史学家陶宗仪评此帖：“潇洒纵横，虽肥而无墨猪之状，外柔内刚，真所谓‘绵裹铁’也。”

明代文学家、史学家王世贞在《彝山堂笔记》中，称赵孟頫为“上下五百年，纵横一万里，复二王之古，开一代风气。”